ในปี พ.ศ. 2534 ในช่วง 1 ปีภายหลังการก่อตั้งมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี รศ.ดร.สมจิตต์ ยอดเศรณี อธิการบดีผู้ก่อตั้งมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี ได้เล็งเห็นถึงความสำคัญว่านักศึกษานอกจากจะต้องตั้งใจศึกษาเล่าเรียน แล้วยังจำเป็นต้องมีสุขภาพร่างกายและจิตใจที่ดีด้วย และเนื่องด้วยมหาวิทยาลัยอุบลราชธานีตั้งอยู่ห่างจากตัวอำเภอวารินชำราบเป็นระยะทาง 11 กิโลเมตร เมื่อมีการเจ็บป่วยเกิดขึ้น นักศึกษา บุคลากรและอาจารย์ควรได้รับการปฐมพยาบาลดูแลเบื้องต้นก่อนส่งต่อไปรับการรักษาที่โรงพยาบาลอื่นๆต่อไป มหาวิทยาลัยอุบลราชธานีจึงได้มีการจัดตั้งสถานพยาบาลกลางขึ้น สังกัดหน่วยบริการสุขภาพ งานกิจการนักศึกษา กองบริการการศึกษา สำนักงานอธิการบดี โดยแรกเริ่มสถานพยาบาลกลางจัดตั้งอยู่ที่บริเวณชั้นล่างของตึกอเนกประสงค์ มีภาระงานหลักในขณะนั้นในการทำหน้าที่เป็นห้องปฐมพยาบาลที่รับผิดชอบในการดูแลสุขภาพนักศึกษา บุคลากรและประชากรพื้นที่โดยรอบมหาวิทยาลัย ต่อมาในปี พ.ศ.2537 เพื่อให้เกิดความสะดวกแก่นักศึกษาและบุคลากรที่พักอาศัยอยู่ในมหาวิทยาลัย จึงได้มีการย้ายสถานพยาบาลกลางดังกล่าวมาอยู่ที่อาคารสถานพยาบาล ซึ่งตั้งอยู่บริเวณใกล้กับหอพักนักศึกษาและบุคลากรของมหาวิทยาลัย

        ในปี พ.ศ. 2547 สถานพยาบาลกลางได้มีการเปลี่ยนสังกัดและย้ายมาอยู่ภายใต้การบริหารงานของวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุขที่มี ศ.นพ.ประสิทธิ์ เพ็งสา เป็นคณบดีในขณะนั้น และเปลี่ยนชื่อเป็น "ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี" โดยมีหัวหน้าศูนย์ท่านแรกคือแพทย์หญิงสรญา แก้วพิทูลย์ ซึ่งต่อมาศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข ได้รับการขึ้นทะเบียนจากสำนักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ ให้เป็นหน่วยบริการประจำระดับปฐมภูมิ (PCU) ที่ทำหน้าที่ในการให้บริการตรวจรักษาโรคทั่วไปและอุบัติเหตุ-ฉุกเฉินเบื้องต้น

        ในปี พ.ศ. 2554 รศ.นพ.ป่วน สุทธิพินิจธรรม คณบดีวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข นพ.ประวิทย์ วิริยะสิทธาวัฒน์ และ พญ.ชลลดา บุษยรัตน์ ผู้บริหารวิทยาลัยแพทย์ฯในสมัยนั้น มีความตั้งใจที่จะพัฒนา "ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข" ให้มีความก้าวหน้าและมีศักยภาพเทียบเท่าโรงพยาบาลของโรงเรียนแพทย์ชั้นนำอื่นๆในประเทศ จึงได้มอบหมายให้ นพ.วัฒนา พรรณพานิช นพ.สุริยง แผลงงาม พญ.นวินดา วณิชกุลธาดา ดร.สุรศักดิ์ แว่นรัมย์ รวมทั้งคณาจารย์ท่านอื่นๆในวิทยาลัยแพทย์ฯที่มีพื้นฐานทางการแพทย์และบุคลากรระดับหัวหน้าส่วนงานด้านบริหารของวิทยาลัยฯ ร่วมกันจัดทำแผนและดำเนินการพัฒนาโครงการโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานีให้เป็นรูปธรรม เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดกับประชาชนในพื้นที่และเพื่อวางรากฐานสำหรับการเป็นโรงพยาบาลโรงเรียนแพทย์ชั้นนำในพื้นที่ภูมิภาคลุ่มน้ำโขงตอนล่างต่อไป

        ในปี พ.ศ. 2555 จากการดำเนินการของผู้บริหารวิทยาลัยแพทย์ฯ ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์ และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี ได้มีการพัฒนาและขยายงานในด้านการบริการทางการแพทย์ที่หลากหลายมากขึ้น และได้มีการย้ายสถานที่ในการให้บริการเดิมมาที่อาคารกิจกรรมด้านสุขภาพ ซึ่งตั้งอยู่บริเวณใกล้กับอาคารหอประชุมเฉลิมพระเกียรติ 7 รอบพระชนมพรรษา โดยเปิดให้บริการทางด้านการตรวจรักษาโรคทั่วไป อุบัติเหตุ–ฉุกเฉิน ห้องปฏิบัติการเทคนิคการแพทย์ กายภาพบำบัด และทันตกรรม รวมทั้งการให้บริการรังสีภาพทางการแพทย์ที่ศูนย์รังสีวิทยา ในปีต่อมาวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข ได้มีการก่อสร้างอาคารศูนย์การศึกษาและวิจัยทางการแพทย์ เพื่อเตรียมเปิดให้บริการทางการแพทย์ที่มีศักยภาพเทียบเท่าโรงพยาบาลทั่วไประดับสูงขนาดประมาณ 100 เตียง ซึ่งต่อมาได้ก่อสร้างสำเร็จในช่วงปลายปี พ.ศ. 2560

        ในปี พ.ศ. 2561 ได้มีมติจากที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย อุบลราชธานี ให้เปลี่ยนชื่อ "ศูนย์สุขภาพวิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี" เป็น "โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี" ตามประกาศมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี เรื่อง การแบ่งส่วนงานภายในที่มีสถานะเทียบเท่าคณะ มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี
(ฉบับที่ 2) พ.ศ. 2561 ซึ่งได้มีการประกาศ ณ วันที่ 9 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561

        เมื่อวันที่ 24 ธันวาคม พ.ศ. 2561 โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยอุบลราชธานีได้มีการย้ายแผนกตรวจรักษาโรคทั่วไป แผนกอุบัติเหตุฉุกเฉิน คลินิกพิเศษต่าง ๆ งานเภสัชกรรมและห้องปฏิบัติการเทคนิคการแพทย์ มาให้บริการที่อาคารผู้ป่วยใน โดยยังคงแผนกกายภาพบำบัด แผนกทันตกรรม และสำนักงานบริหารงานทั่วไป ให้บริการที่อาคารผู้ป่วยนอก และ วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2563 ได้ทำการเปิดให้บริการหอผู้ป่วยใน จำนวน 12 เตียง และเปิดให้บริการแผนกอุบัติเหตุฉุกเฉิน 24 ชั่วโมง โดยได้รับการขึ้นทะเบียนเป็นหน่วยบริการรับส่งต่อ จนถึงปัจจุบัน